该剧是怪侠一枝梅的后续，由刘诗诗，霍建华，马天宇领衔主演。 怪侠一枝梅第二部讲述风云变幻的明朝年间，离歌笑曾是锦衣卫头目，遭受陷害痛失爱妻后变得酗酒放浪，最终重新振作后与轻功盖世的燕三娘、擅长易容的贺小梅和武功了得的柴胡，组建成侠客四人组“一枝梅”行走江湖的故事。
明朝隆庆元年穆宗登基，大理寺丞海瑞整治朝纲、天下太平。离歌笑和燕三娘历经磨难终喜结良缘，大婚当日却因海钟行的闯入被迫中止。为救海瑞，一枝梅重出江湖。柴胡的死将线索指向光明会，在与光明会的凌自若交手后，海瑞被救回，三娘却身中剧毒。一枝梅成为海瑞手下的执法先锋，一次次破解光明会的阴谋，燕三娘却日渐危急、命在旦夕。为救爱人离歌笑假装与凌自若联手对抗朝廷，骗得将毒过到己身的方法，却误入圈套，一枝梅被诬入狱，凌自若却成为了英勇救驾的大英雄。离歌笑剧毒发作，危在旦夕。燕三娘决定赌一把，让贺小梅铤而走险保住奄奄一息的离歌笑。一枝梅在祭天大典上瓦解了凌自若的阴谋。凌自若死后，一枝梅退隐江湖，三娘守着昏迷不醒的离歌笑，等待着他再次苏醒。
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